近年来，血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的健康状况受到神经科学和临床医学领域的广泛关注。作为大脑抵御外界有害分子和病原体的重要“防线”，BBB的微小损害可能导致脑内稳态失衡，进而引发神经退行性疾病或加速脑部老化。斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）与Tony Wyss-Coray教授领导的研究团队，近期在《Nature》期刊发表了一项新研究，重点探讨了BBB内皮细胞表面糖萼（glycocalyx）异常变化对衰老及神经退行性疾病的重要影响。

糖萼是一种富含蛋白多糖、糖蛋白和糖脂的大分子网络结构，覆盖在血管内皮细胞表面。其不仅物理性阻隔大分子物质进入脑组织，还在细胞信号传导、黏附和形态稳定等方面发挥关键作用。糖萼的常见组成包括肝素硫酸、软骨素硫酸等蛋白多糖，以及多种多糖分子如粘蛋白结构域糖蛋白与透明质酸。糖萼的主要功能在于维持血管通透性、调控内皮细胞间的紧密连接，并防止有害因子渗透。然而，研究者发现在随着年龄增长及阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病的发生，糖萼的分子组成发生显著改变，这些变化可能直接损害BBB的屏障功能，并加剧脑内环境中的炎症或神经毒性过程。

这篇论文对衰老及神经退行性疾病中的血管内皮细胞开展了多层次的研究，核心探索了以下几个方面：

1. 形态学观察
研究使用透射电镜（TEM）结合特定金属染色，直观展示了年轻小鼠与老年小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度和覆盖率。研究结果表明，老年及患病小鼠的糖萼层明显变薄，覆盖不全，显示出糖萼在衰老过程中的高度失调。

2. 基因组学与蛋白组学
通过对年轻和老年小鼠脑血管内皮细胞进行转录组测序（RNA-seq），发现与糖萼合成与修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病状态下普遍出现表达异常，尤其是黏蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。进一步的质谱分析确认，多种黏蛋白结构域糖蛋白在内皮表面的含量及修饰水平发生紊乱。

3. 功能学验证
通过特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面的黏蛋白结构域糖蛋白，发现可显著增加BBB的通透性，并诱发脑出血。借助基因治疗载体（AAV），在衰老小鼠的脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1、B3GNT3），能够显著恢复糖萼结构的完整性，减轻BBB渗漏，并改善小鼠的认知及神经炎症指标。

该研究指出，衰老和神经退行性疾病导致黏蛋白型O-糖基化相关酶的合成下调，强调这些酶在衰老与阿尔茨海默病、亨廷顿病中的水平明显降低。这种修饰的减少可能会影响内皮表面的黏蛋白结构域糖蛋白的含量与成熟度。

此外，糖萼的破坏导致血管通透性急剧上升，无论是酶学降解还是基因敲低相应糖基化酶，均会增加血管的紧密连接断裂、活性氧（ROS）水平升高，以及血浆蛋白渗透进入脑组织。严重情况下甚至可能导致脑出血。

通过AAV介导在大脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-糖基化相关酶，已经成功修复了BBB的渗漏，并提升了衰老小鼠在空间记忆、条件恐惧等认知行为学指标上的表现，显示出针对糖萼的干预可能成为未来缓解衰老及神经退行性疾病中BBB功能障碍的新策略。

展望
衰老和神经退行性疾病的常见特征之一是BBB的破坏。如果能够在疾病早期靶向修复或维持糖萼结构，或许能够有效减轻大脑炎症与神经元损伤，延缓病程发展。结合基因治疗和糖生物学的研究，或可助力BBB功能的恢复，为神经系统疾病的治疗提供新的思路。未来，将可能看到针对糖萼及相关分子的更多研究，为脑科学及再生医学的发展开辟新的道路。

南宫28NG相信品牌力量，这项研究的发现不仅为糖萼失调在衰老与神经退行性疾病中的作用提供了重要证据，也为将来的临床转化探索指明了崭新的研究方向，为血脑屏障的保护和修复带来了新的希望。