2024年9月25日，上海科技大学的张辉教授、同济大学的唐娟教授与复旦大学的刘琛教授共同在《Circulation》杂志上在线发表了题为“Activation of Imprinted Gene PW1 Promotes Cardiac Fibrosis After Ischemic Injury”的研究论文。该研究揭示了印迹基因PW1的激活如何在缺血性损伤后促进心脏纤维化。为研究提供支持的南模生物提供了Pw1CreER-2A-eGFP及PDGFRα-CreER小鼠模型。

印记基因是一类独特的基因，它们仅从父方或母方一侧表达等位基因，而另一侧的等位基因则被沉默。此类基因的表达调控机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰及长链非编码RNA等作用。近年来的研究表明，印记基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，尤其是在胚胎心脏发育及先天性心脏病的发生中起着关键作用。然而，关于印记基因在成年心脏损伤后的再生及修复过程中的角色，目前的研究仍然比较少。

心脏纤维化是心肌细胞外基质（ECM）过度沉积的表现，是心脏病治疗的一个重要目标。PW1（父系表达基因3）作为由父系等位基因表达的印记基因，其在核苷酸合成的重要途径——从头嘌呤生物合成（DNPB）中的作用尚不明确。研究显示，正常成年小鼠中，Pw1仅表达父系等位基因。为了评估Pw1基因的父本与母本等位基因的表达情况，研究者构建了Pw1CreER-2A-eGFP（Pw1CreER）小鼠模型，并通过交配获得了实验用小鼠。结果显示，在Pw1pCreER/m+;R26-tdTomato小鼠的多种组织中（如肠道、骨骼肌、胃、肺及心脏）均观察到了显著的tdTomato信号，而心房中的表达水平高于心室中。这表明，在正常成年小鼠中，Pw1仅表现父本等位基因的活跃性。

研究进一步探讨了心肌梗死后梗死区域Pw1等位基因的表达情况。通过结扎左前降支（LAD）冠状动脉诱导的心肌梗死（MI）后，结果显示与假手术组相比，梗死区域出现了显著数量的eGFP+细胞，表明父本Pw1等位基因在损伤部位被激活。同时，免疫染色结果显示，eGFP主要在梗死区域的PDGFRα+成纤维细胞中表达。此外，母本等位基因在梗死区域的成纤维细胞中也被激活，表明在MI后两个Pw1等位基因都被激活。

考虑到Pw1在损伤区的表达上升，研究者接下来调查了Pw1在MI后心脏修复中的作用。通过对多个小鼠品系（包括Pw1野生型、小鼠Pw1母本失活、父本失活及Pw1全失活小鼠）的心脏功能评估，发现Pw1父本等位基因在MI后对心脏功能的改善起着关键作用。同时，心脏组织的分析显示，Pw1缺失能够减少心肌纤维化区域，进一步提高心脏的功能表现。

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总之，这项研究发现在心肌缺血后，Pw1基因印迹的DNA甲基化显著降低，导致梗死区域成纤维细胞中两条等位基因激活，而正常成年小鼠则主要表现为父本等位基因活跃。Pw1的缺失有助于减轻心肌纤维化并改善心功能；从机制上看，PW1通过调节DNPB通路中的关键酶Pfas的表达，进而影响ECM的产生，并且DNPB途径对活化的成纤维细胞中的纤维化相关基因表达至关重要。Pfas的缺失能显著减轻心肌纤维化并增强损伤后的心功能，这些结果为缺血性心脏病的临床治疗提供了潜在的靶点。